คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดล ตั้งขึ้นเพื่อให้สอดคล้องกับนโยบายของรัฐบาลที่ต้องการบุคลากรที่มีศักยภาพด้านภาษาและด้านศิลปศาสตร์แบบบูรณาการไปปฏิบัติหน้าที่ในหน่วยงานต่างๆ ที่ต้องการบุคลากรที่มีความสามารถทางด้านนี้ อันจะช่วยพัฒนาประเทศให้มีความเจริญครบทุกด้าน
และเพื่อให้สอดคล้องกับภารกิจการจัดการศึกษาของมหาวิทยาลัยมหิดลที่จะให้ครอบคลุมทั้งด้านวิทยาศาสตร์และศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดลจึงมีโครงการผลิตบัณฑิตในสาขาศิลปศาสตร์เพิ่มขึ้นอีกสาขาหนึ่งนอกเหนือไปจากสาขาวิทยาศาสตร์และการแพทย์ที่มีชื่อเสียงเป็นที่ยอมรับและรู้จักกันดีอยู่แล้ว การจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์ทำให้มหาวิทยาลัยมหิดลเป็นสถาบันอุดมศึกษาที่สมบูรณ์
และเป็นการดำเนินตาม พระราชดำรัสในพระบาทสมเด็จพระเจ้าอยู่หัวที่ทรงมีในวาระพระราชทานนาม “มหิดล” และได้ประกาศใน ราชกิจจานุเบกษา วันที่ 1 มีนาคม 2512 เล่มที่ 86 ตอนที่ 17 ความว่า
โดยที่เป็นการสมควรปรับปรุงมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์ให้เป็นมหาวิทยาลัยที่สมบูรณ์จึงให้จัดตั้งเป็นมหาวิทยาลัยขึ้นใหม่เพื่อให้มีขอบเขตดำเนินงานกว้างขวางยิ่งขึ้น ตามพระราชบัญญัติมหาวิทยาลัย ๒๕๑๒ ทรงพระกรุณาโปรดเกล้าฯ พระราชทานนาม “มหิดล” อันเป็นพระนามของสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก ให้เป็นชื่อมหาวิทยาลัยแทนชื่อมหาวิทยาลัยแพทยศาสตร์
ทั้งนี้เพื่อให้สอดคล้องตามพระราชดำริของสมเด็จพระมหิตลาธิเบศร อดุลยเดชวิกรม พระบรมราชชนก เกี่ยวกับหน้าที่ของมหาวิทยาลัยในข้อ 3 ที่ว่า
มหาวิทยาลัยมีกิจสอนกุลบุตร ศิลปวิทยาศาสตร เพื่อทำให้ผู้มาเรียนมีความรู้กว้างขวางเห็นเหตุใกล้ไกลและใช้ความคิดที่ได้บังเกิดขึ้นด้วยการเรียนเป็นผลประโยชน์แก่คณะนอกจากนั้นมหาวิทยาลัยอาจจะตั้งโรงเรียนฝึกฝนวิชชาชีพย์บางชนิดที่ต้องมีพื้นศิลปวิทยาศาสตร์
ศาสตราจารย์เกียรติคุณพรชัย มาตังคสมบัติ อธิการบดีมหาวิทยาลัยมหิดลในขณะนั้นได้เป็นผู้ริเริ่มให้มีคณะศิลปศาสตร์ โดยมีจุดมุ่งหมายให้มีการเรียนการสอนแนวศิลปศาสตร์ (Liberal Arts) ดังเช่นในประเทศสหรัฐอเมริกาที่สอนให้คนมีความรอบรู้ในหลายสาขาวิชาครอบคลุมทั้ง 3 ด้าน ได้แก่ ด้านมนุษยศาสตร์ ด้านสังคมศาสตร์ และด้านวิทยาศาสตร์ จึงได้มอบหมายให้ศาสตราจารย์ ดร.คุณหญิงสุริยา รัตนกุล รองอธิการบดีฝ่ายเสริมสร้างเครือข่ายภายในและระหว่างประเทศในขณะนั้นเป็นผู้รับผิดชอบดำเนินการ กระทั่งได้รับอนุมัติจากสภามหาวิทยาลัยมหิดลให้มีโครงการจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์ขึ้นในกำกับมหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อวันที่ 17 ธันวาคม 2546 โดยใช้ชื่อภาษาอังกฤษว่า Faculty of Arts ทำหน้าที่ “…ผลิตบัณฑิตในระดับปริญญาตรี ปริญญาโท และปริญญาเอกด้านภาษาและมนุษยศาสตร์สาขาต่างๆ” มา โดยมีศาสตราจารย์ ดร.คุณหญิงสุริยา รัตนกุล ผู้ก่อตั้งคณะศิลปศาสตร์ ดำรงตำแหน่งรักษาการคณบดี
ต่อมามหาวิทยาลัยมหิดลได้อนุมัติหลักสูตรศิลปศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาภาษาไทยและสาขาวิชาภาษาอังกฤษ เมื่อวันที่ 18 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2547 โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อผลิตบัณฑิตที่มีความรู้ความสามารถด้านภาษาไทยและภาษาอังกฤษ สามารถนำไปใช้ในการดำเนินชีวิตได้อย่างถูกต้องเหมาะสม สร้างความใฝ่รู้และการเรียนรู้ตลอดชีวิต รวมทั้งนำไปประยุกต์ใช้ในการประกอบอาชีพและในการทำวิจัยในระดับสูงต่อไป ในระยะแรกได้มีการโอนย้ายบุคลากรจากสถาบันวิจัยภาษาและวัฒนธรรมเพื่อการพัฒนาชนบท (ชื่อเดิมในขณะนั้น) และภาควิชาภาษาต่างประเทศ คณะวิทยาศาสตร์ มาสังกัดโครงการจัดตั้งฯ รวมทั้งรับบุคลากรเพิ่มเติม จนกระทั่งสามารถเริ่มเปิดรับนักศึกษาระดับปริญญาตรีในหลักสูตรหลักสูตรศิลปศาสตรบัณฑิตสาขาวิชาภาษาอังกฤษและสาขาวิชาภาษาไทยรุ่นแรกได้ ในปีการศึกษา 2547 และได้รับอนุมัติให้โอนย้ายหลักสูตรศิลปศาสตรมหาบัณฑิต สาขาวิชาภาษาศาสตร์ประยุกต์มาจัดการเรียนการสอนที่คณะศิลปศาสตร์ในปี 2548
ต่อมาในปี 2552 ภายหลังจากมหาวิทยาลัยมหิดลปรับเปลี่ยนสถานภาพจากส่วนราชการเป็นมหาวิทยาลัยในกำกับของรัฐ มหาวิทยาลัยได้ปรับเปลี่ยนชื่อของส่วนงานจากโครงการจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์เป็น “คณะศิลปศาสตร์” และเห็นชอบให้เปลี่ยนชื่อภาษาอังกฤษเป็น Faculty of Liberal Arts เพื่อให้ทำหน้าที่ จัดการศึกษาทางด้านศิลปศาสตร์ (Liberal Arts Education)1 ภายในมหาวิทยาลัยมหิดล โดยมอบหมายให้อธิการบดีเป็นผู้รับผิดชอบดำเนินการให้คณะศิลปศาสตร์ “…เป็น Faculty of Liberal Arts อย่างสมบูรณ์”
ปัจจุบัน คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดลมีนักศึกษาจำนวน 5 หลักสูตรคือ หลักสูตรศิลปศาสตรบัณฑิตสาขาวิชาภาษาอังกฤษ สาขาวิชาภาษาไทย หลักสูตรศิลปศาสตรมหาบัณฑิต สาขาวิชาภาษาศาสตร์ประยุกต์ หลักสูตรปรัชญาดุษฎีบัณฑิต สาขาวิชาภาษาศาสตร์ประยุกต์ (หลักสูตรนานาชาติ) และหลักสูตรร่วม Double Degree Program MA (Applied Linguistics) Mahidol University & MA (Japanese Studies) Osaka University นอกจากนี้ยังรับผิดชอบจัดการเรียนการสอนรายวิชาภาษาไทยพื้นฐาน ภาษาอังกฤษระดับ 1-4 และรายวิชาอื่นๆ ทั้งในหมวดวิชาศึกษาทั่วไปและเลือกเสรีให้แก่นักศึกษาระดับปริญญาตรีทุกคณะในมหาวิทยาลัยมหิดล ผลิตผลงานวิจัยและวิชาการ ให้บริการวิชาการทางด้านศิลปศาสตร์ ตลอดจนมีผลงานด้านการทำนุบำรุงศิลปวัฒนธรรมและการสร้างเครือข่ายทางวัฒนธรรมร่วมกับชุมชนอย่างต่อเนื่อง