ศาสตราจารย์เกียรติคุณพรชัย มาตังคสมบัติ อธิการบดีมหาวิทยาลัยมหิดลในขณะนั้นได้เป็นผู้ริเริ่มให้มีคณะศิลปศาสตร์ โดยมีจุดมุ่งหมายให้มีการเรียนการสอนแนวศิลปศาสตร์ (Liberal Arts) ดังเช่นในประเทศสหรัฐอเมริกาที่สอนให้คนมีความรอบรู้ในหลายสาขาวิชาครอบคลุมทั้ง 3 ด้าน ได้แก่ ด้านมนุษยศาสตร์ ด้านสังคมศาสตร์ และด้านวิทยาศาสตร์ จึงได้มอบหมายให้ศาสตราจารย์ ดร.คุณหญิงสุริยา รัตนกุล รองอธิการบดีฝ่ายเสริมสร้างเครือข่ายภายในและระหว่างประเทศในขณะนั้นเป็นผู้รับผิดชอบดำเนินการ กระทั่งได้รับอนุมัติจากสภามหาวิทยาลัยมหิดลให้มีโครงการจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์ขึ้นในกำกับมหาวิทยาลัยมหิดล เมื่อวันที่ 17 ธันวาคม 2546 โดยใช้ชื่อภาษาอังกฤษว่า Faculty of Arts ทำหน้าที่ “…ผลิตบัณฑิตในระดับปริญญาตรี ปริญญาโท และปริญญาเอกด้านภาษาและมนุษยศาสตร์สาขาต่างๆ” มา โดยมีศาสตราจารย์ ดร.คุณหญิงสุริยา รัตนกุล ผู้ก่อตั้งคณะศิลปศาสตร์ ดำรงตำแหน่งรักษาการคณบดี
ต่อมามหาวิทยาลัยมหิดลได้อนุมัติหลักสูตรศิลปศาสตรบัณฑิต สาขาวิชาภาษาไทยและสาขาวิชาภาษาอังกฤษ เมื่อวันที่ 18 กุมภาพันธ์ พ.ศ. 2547 โดยมีวัตถุประสงค์เพื่อผลิตบัณฑิตที่มีความรู้ความสามารถด้านภาษาไทยและภาษาอังกฤษ สามารถนำไปใช้ในการดำเนินชีวิตได้อย่างถูกต้องเหมาะสม สร้างความใฝ่รู้และการเรียนรู้ตลอดชีวิต รวมทั้งนำไปประยุกต์ใช้ในการประกอบอาชีพและในการทำวิจัยในระดับสูงต่อไป ในระยะแรกได้มีการโอนย้ายบุคลากรจากสถาบันวิจัยภาษาและวัฒนธรรมเพื่อการพัฒนาชนบท (ชื่อเดิมในขณะนั้น) และภาควิชาภาษาต่างประเทศ คณะวิทยาศาสตร์ มาสังกัดโครงการจัดตั้งฯ รวมทั้งรับบุคลากรเพิ่มเติม จนกระทั่งสามารถเริ่มเปิดรับนักศึกษาระดับปริญญาตรีในหลักสูตรหลักสูตรศิลปศาสตรบัณฑิตสาขาวิชาภาษาอังกฤษและสาขาวิชาภาษาไทยรุ่นแรกได้ ในปีการศึกษา 2547 และได้รับอนุมัติให้โอนย้ายหลักสูตรศิลปศาสตรมหาบัณฑิต สาขาวิชาภาษาศาสตร์ประยุกต์มาจัดการเรียนการสอนที่คณะศิลปศาสตร์ในปี 2548
ต่อมาในปี 2552 ภายหลังจากมหาวิทยาลัยมหิดลปรับเปลี่ยนสถานภาพจากส่วนราชการเป็นมหาวิทยาลัยในกำกับของรัฐ มหาวิทยาลัยได้ปรับเปลี่ยนชื่อของส่วนงานจากโครงการจัดตั้งคณะศิลปศาสตร์เป็น “คณะศิลปศาสตร์” และเห็นชอบให้เปลี่ยนชื่อภาษาอังกฤษเป็น Faculty of Liberal Arts เพื่อให้ทำหน้าที่ จัดการศึกษาทางด้านศิลปศาสตร์ (Liberal Arts Education)1 ภายในมหาวิทยาลัยมหิดล โดยมอบหมายให้อธิการบดีเป็นผู้รับผิดชอบดำเนินการให้คณะศิลปศาสตร์ “…เป็น Faculty of Liberal Arts อย่างสมบูรณ์”
ปัจจุบัน คณะศิลปศาสตร์ มหาวิทยาลัยมหิดลมีนักศึกษาจำนวน 5 หลักสูตรคือ หลักสูตรศิลปศาสตรบัณฑิตสาขาวิชาภาษาอังกฤษ สาขาวิชาภาษาไทย หลักสูตรศิลปศาสตรมหาบัณฑิต สาขาวิชาภาษาศาสตร์ประยุกต์ หลักสูตรปรัชญาดุษฎีบัณฑิต สาขาวิชาภาษาศาสตร์ประยุกต์ (หลักสูตรนานาชาติ) และหลักสูตรร่วม Double Degree Program MA (Applied Linguistics) Mahidol University & MA (Japanese Studies) Osaka University นอกจากนี้ยังรับผิดชอบจัดการเรียนการสอนรายวิชาภาษาไทยพื้นฐาน ภาษาอังกฤษระดับ 1-4 และรายวิชาอื่นๆ ทั้งในหมวดวิชาศึกษาทั่วไปและเลือกเสรีให้แก่นักศึกษาระดับปริญญาตรีทุกคณะในมหาวิทยาลัยมหิดล ผลิตผลงานวิจัยและวิชาการ ให้บริการวิชาการทางด้านศิลปศาสตร์ ตลอดจนมีผลงานด้านการทำนุบำรุงศิลปวัฒนธรรมและการสร้างเครือข่ายทางวัฒนธรรมร่วมกับชุมชนอย่างต่อเนื่อง
